藥物光安全性評價的考慮因素

光化學(xué)性質(zhì)

評估潛在光反應(yīng)性的初步考慮因素是化合物在290~700nm 波長范圍內(nèi)能否吸收光子。當(dāng)化合物在290~700nm波長范圍內(nèi)的摩爾消光系數(shù) （MEC）不高于 1000L/mol/cm時，認(rèn)為該化合物不具有足夠的光反應(yīng)性來產(chǎn)生直接的光毒性。

光激活的分子可通過能量傳遞機(jī)制產(chǎn)生活性氧（ROS)，包括超氧陰離子和單線態(tài)氧。即使光反應(yīng)會產(chǎn)生其他分子（如光加合物或細(xì)胞毒性光產(chǎn)物），通常也會生成 ROS。因此，紫外可見光照射后生成的 ROS 可作為潛在光毒性的標(biāo)志物。

光穩(wěn)定性試驗(yàn)（參考文獻(xiàn) 4）也可提示潛在光反應(yīng)性，但不能檢測出的光反應(yīng)化合物，而且僅光降解信息也不能說明藥物具有光毒性，因此，僅根據(jù)光穩(wěn)定性試驗(yàn)不能確定是否需要進(jìn)一步的光安全性評價。光化學(xué)性質(zhì)的評估應(yīng)按照高質(zhì)量科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，數(shù)據(jù)收集記錄隨時可用，或符合藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范/藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范.

在一定的光暴露時間內(nèi)，組織內(nèi)光反應(yīng)化合物濃度是確定能否發(fā)生光毒性反應(yīng)的關(guān)鍵藥代動力學(xué)參數(shù)。組織內(nèi)光反應(yīng)化合物濃度取決于多種因素，如血漿濃度、 組織灌流情況、從血管到組織間隙、細(xì)胞隔室之間的分布，組織內(nèi)化合物的結(jié)合、滯留和蓄積情況。暴露的持續(xù)時間取決于由血漿和組織半衰期反應(yīng)出的清除率?？傮w上，這些參數(shù)界定了光反應(yīng)化合物在組織內(nèi)的平均滯留時間。

化合物在組織內(nèi)的結(jié)合、滯留或蓄積對光毒性反應(yīng)的發(fā)生不是關(guān)鍵因素。如果一個分子發(fā)生了充分的光反應(yīng)，則其在達(dá)到的血漿或組織間隙濃度時可能會導(dǎo)致光毒性反應(yīng)。然而，相比于半衰期和滯留時間較短或組織/血漿濃度比值較低的化合物，血漿半衰期較長、光暴露組織平均滯留時間較長或組織/血漿濃度比值較高的化合物更易導(dǎo)致光毒性反應(yīng)的發(fā)生。而且化合物濃度維持在光化學(xué)反應(yīng)濃度臨界值以上的時間越長，在人體發(fā)生光毒性的風(fēng)險就越大。

雖然低于組織濃度閾值時，光毒性反應(yīng)的風(fēng)險弱化有其科學(xué)合理性，但目前并沒有界定化合物的通用閾值?；诰唧w問題具體分析的原則，根據(jù)人體實(shí)際或預(yù)期的組織藥物濃度以及結(jié)合以上因素，判斷不需要進(jìn)一步的光安全性評價可能是合理的，如系統(tǒng)暴露水平很低的藥物，或血漿半衰期或組織滯留時間很短的藥物。

化合物與組織成分（如黑色素、角蛋白）的結(jié)合是導(dǎo)致組織滯留和/或蓄積的一種機(jī)制。盡管黑色素結(jié)合類藥物與黑色素結(jié)合可增加其組織濃度，但研究經(jīng)驗(yàn)表明僅根據(jù)這種結(jié)合機(jī)制不會提示存在光安全性擔(dān)憂。

在動物單劑量給藥的組織分布試驗(yàn)中，通常根據(jù)給藥后多個時間點(diǎn)藥物濃度情況即可充分評估組織/血漿濃度比、組織滯留時間和潛在滯留/蓄積性。 應(yīng)根據(jù)藥物的半衰期合理設(shè)置檢測時間點(diǎn)。

已經(jīng)證實(shí)，如果化合物被可見光激活且在體內(nèi)組織消除半衰期較長，則在用藥過程中如暴露于強(qiáng)光下會發(fā)生組織損傷。因此，對于那些可見光激活后具有體內(nèi)光毒性或基于作用機(jī)制認(rèn)為具有光毒性的化合物（如光動力治療藥物），需檢測體內(nèi)組織分布和組織特定的半衰期。對于僅吸收紫外光或組織消除半衰期短的藥物，即使已知具有光反應(yīng)性，不太可能存在體內(nèi)組織光毒性風(fēng)險。

一般而言，因?yàn)橥ㄟ^代謝通常不會產(chǎn)生與母核明顯不同的生色基團(tuán)，所以無需對代謝物進(jìn)行單獨(dú)的光安全性評估。

在很多情況下，藥物引起的光毒性源于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，而非藥理作用。但某些藥理作用（如免疫抑制、血紅素穩(wěn)態(tài)異常）能增強(qiáng)光誘導(dǎo)反應(yīng)的敏感性，如皮膚刺激性或紫外線誘導(dǎo)皮膚腫瘤的形成。這些間接機(jī)制沒有體現(xiàn)在本指導(dǎo)原則列舉的試驗(yàn)策略，部分間接機(jī)制可通過其他非臨床藥理毒理試驗(yàn)進(jìn)行闡明和評價，其他間接機(jī)制相關(guān)的光毒性可能只有通過人用經(jīng)驗(yàn)才能發(fā)現(xiàn)。